Database/Spc/Valaciclovir Orifarm film-coated tablet

Valaciclovir Orifarm film-coated tablet

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Valaciclovir Orifarm 500 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 tablett innehåller valaciklovirhydroklorid motsvarande 500 mg valaciklovir. Hjälpämnen: Laktosmonohydrat 58,76 mg. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Benvit, avlång, filmdragerad tablett.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Valaciklovir är indicerat för

Behandling av herpes zoster hos immunkompetenta patienter där ett allvarligt sjukdomsförlopp kan befaras Suppressiv långtidsbehandling av utvalda fall av svåra, frekvent recidiverande genitala herpes simplex-infektioner. Profylaktisk behandling av infektion och sjukdom som orsakas av cytomegalovirus (CMV) efter njur- och hjärttransplantation

4.2 Dosering och administreringssätt

Administreringsväg: oral.

Behandling av herpes zoster hos immunkompetenta patienter där ett allvarligt sjukdomsförlopp kan befaras:

Vuxna 1 000 mg valaciklovir tas 3 gånger dagligen i 7 dagar.

Behandlingen av herpes zoster ska inledas så snart som möjligt och senast 3 dagar efter det första tecknet på utbrott.

Suppressiv långtidsbehandling av utvalda fall av svåra, frekvent recidiverande genitala herpes simplex-infektioner:

Vuxna

1 Immunkompetenta patienter, 500 mg en gång dagligen. För patienter med frekvent recidiverande episoder bör dosen delas upp på två doseringstillfällen, 250 mg två gånger dagligen. Patienter med måttligt nedsatt immunförsvar, 500 mg två gånger dagligen.

Profylaktisk behandling av infektion och sjukdom som orsakas av cytomegalovirus (CMV) hos vuxna och barn från 12 års ålder efter njur- och hjärttransplantation:

2 g fyra gånger dagligen. Behandlingen ska påbörjas så tidigt som möjligt efter organtransplantation och anpassas efter njurfunktion.

Dosering hos barn Det finns inga tillgängliga uppgifter om användning av valaciklovir hos barn.

Dosering hos äldre Någon dosändring behövs inte, såvida inte njurfunktionen är signifikant nedsatt (se Dosering vid nedsatt njurfunktion nedan). Adekvat hydrering ska upprätthållas.

Dosering vid nedsatt njurfunktion

Behandling av herpes zoster samt behandling och suppression av herpes simplex: Doseringen av valaciklovir ska reduceras hos patienter med signifikant nedsatt njurfunktion enligt nedanstående tabell:

Kreatininclearance ml/min Herpes zoster Herpes simplex Behandling Profylax Immunkompetenta Immunsupprimerade

50 ml/min 1g 500 mg 500 mg 500 mg

3 gånger två gånger dagligen en gång dagligen två gånger dagligen dagligen (Normaldos) (Normaldos) (Normaldos) (Normaldos)

30–50 ml/min 1g 500 mg 500 mg 500 mg

två gånger två gånger dagligen en gång dagligen två gånger dagligen dagligen (Normaldos) (Normaldos) (Normaldos)

10–30 ml/min 1g 500 mg 250 mg 500 mg en gång en gång dagligen en gång dagligen en gång dagligen dagligen

<10 ml/min 500 mg 500 mg 250 mg 500 mg en gång en gång dagligen en gång dagligen en gång dagligen dagligen

Patienter med hemodialys ska erhålla samma dos som patienter med kreatininclearance <10 ml/min. Dialysdagar ska dosen ges efter dialys.

CMV-profylax: Doseringen av valaciklovir ska reduceras hos patienter med nedsatt njurfunktion enligt nedanstående tabell:

Kreatininclearance ml/min Valaciklovirdos

≥75 2 g fyra gånger dagligen

2 50 till < 75 1,5 g fyra gånger dagligen

25 till < 50 1,5 g tre gånger dagligen

10 till < 25 1,5 g två gånger dagligen

< 10 eller dialys 1,5 g en gång dagligen

Hos patienter som genomgår hemodialys ska valaciklovirdosen ges efter att hemodialysen genomförts. Kreatininclearance ska kontrolleras ofta och valaciklovirdosen anpassas därefter. Kreatininclearance bör kontrolleras dagligen för optimala dosjusteringar, i synnerhet under de första 10 dagarna efter transplantation, och minst två gånger i veckan under vistelsen på sjukhuset samt så ofta som bedöms nödvändigt därefter.

Dosering vid nedsatt leverfunktion Studier med en endos på 1 g valaciklovir visar att dosändring inte behövs hos patienter med lindrig eller måttlig cirros (bibehållen syntesfunktion hos levern). Farmakokinetiska uppgifter från patienter med avancerad cirros (försämrad syntesfunktion hos levern och tecken på porta-systemshuntning) tyder inte på att dosen behöver justeras. Den kliniska erfarenheten är emellertid begränsad. Det finns inga tillgängliga uppgifter om användning av högre valaciklovirdoser (för CMV-profylax) hos patienter med leversjukdom. Efter en endos på 1 g valaciklovir var dock AUC-värdena för aciklovir förhöjda hos patienter med måttlig eller svår cirros. Försiktighet ska därför iakttas vid administrering av högre valaciklovirdoser till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen, mot aciklovir eller mot något hjälpämne.

4.4 Varningar och försiktighet

Hydreringsstatus: Det är viktigt att säkerställa adekvat vätskeintag hos patienter som löper risk för dehydrering, i synnerhet äldre.

Användning vid nedsatt njurfunktion: Valaciklovirdosen bör reduceras till patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2). Eftersom äldre patienter ofta har nedsatt njurfunktion ska behovet av dosreduktion övervägas. Ytterligare dosreduktion eller utsättning av behandlingen rekommenderas om neurologiska eller psykiska reaktioner utvecklas under behandling med valaciklovir. Patienter med nedsatt njurfunktion i anamnesen har ökad risk för att utveckla reversibla psykiska reaktioner och dessa patienter ska följas noga (se avsnitt 4.8).

Användning av valaciklovir i hög dos vid nedsatt leverfunktion: Det finns inga tillgängliga uppgifter om användning av högre valaciklovirdoser (för CMV-profylax) hos patienter med leversjukdom. Efter en endos på 1 g valaciklovir var dock AUC-värdena för aciklovir förhöjda hos patienter med måttlig eller svår cirros. Försiktighet ska därför iakttas vid administrering av högre valaciklovirdoser till patienter med nedsatt leverfunktion och patienten ska följas noga.

Användning vid genital herpes:

3 Suppressiv behandling med valaciklovir kan minska risken för överföring av genital herpes. Behandlingen botar inte genital herpes och eftersom den inte eliminerar risken för virusöverföring bör patienter med lesioner använda metoder för säker sex (i synnerhet kondom).

Valaciclovir Orifarm tabletter innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos- galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga kliniskt signifikanta interaktioner har identifierats. Aciclovir elimineras huvudsakligen i oförändrad form i urinen via aktiv tubulär sekretion. Läkemedel som ges samtidigt och konkurrerar om denna mekanism för elimination kan höja plasmakoncentrationen av aciklovir efter tillförsel av valaciklovir.

I synnerhet hos patienter som erhåller hög dos av valaciklovir (8 g/dygn) som CVM-profylax krävs försiktighet vid samtidig tillförsel av läkemedel som konkurrerar med aciklovir om eliminationen, eftersom det finns en potentiell risk för ökade plasmanivåer av det ena läkemedlet eller båda eller deras metaboliter. Efter 1 g valaciklovir ökar cimetidin och probenecid AUC för aciklovir genom denna mekanism och minskar njurclearance för aciklovir. Ingen dosjustering behövs dock vid dosen 1 g på grund av det vida terapeutiska indexet för aciklovir. Alternativa medel som inte interagerar med andra medel som huvudsakligen utsöndras via njuren, kan övervägas för behandling av för hög magsyraproduktion och uratsänkande terapi när valaciklovir tillförs i hög dos. Ökningar av plasma-AUC för aciklovir och för den inaktiva metaboliten av mykofenolatmofetil, ett immunsuppressivt medel som används till transplanterade patienter, har påvisats när dessa läkemedel givits samtidigt. Det finns begränsad klinisk erfarenhet av användning av denna kombination.

Försiktighet samt kontroll av förändrad njurfunktion krävs också (se avsnitt 4.2) om höga doser valaciklovir (4 g eller mer/dag) ges tillsammans med läkemedel som på annat sätt påverkar njurfysiologin (t.ex. ciklosporin, takrolimus).

4.6 Graviditet och amning

Graviditet: Det finns begränsade uppgifter om användning av valaciklovir under graviditet. Valaciklovir ska endast användas under graviditet om den potentiella nyttan av behandlingen överväger den potentiella risken. I ett graviditetsregister för aciklovir efter godkännande för försäljning har utgången av graviditeten hos kvinnor som exponerats för valaciklovir eller någon formulering av aciklovir (den aktiva metaboliten av valaciklovir) dokumenterats. De missbildningar som beskrivs bland personer som exponerats för aciklovir har inte visat något unikt eller konsekvent mönster som kan tyda på en gemensam orsak. Mot bakgrund av det låga antalet kvinnor som ingår i graviditetsregistret för valaciklovir kan inga tillförlitliga och definitiva slutsatser rörande säkerheten för valaciklovir under graviditet fastställas (se även avsnitt 5.3).

Amning: Valaciklovir i oförändrad form återfinns inte i plasma från modern, i bröstmjölk eller i urin från barnet. AUC i bröstmjölk var i genomsnitt 2,2 gånger högre än AUC i serum. Medianvärdet för aciklovirkoncentrationen i bröstmjölk var 2,24 μg/ml (9,95 μM). Med en valaciklovirdos på 500 mg två gånger dagligen till modern skulle denna nivå innebära att ett spädbarn som ammas exponeras för en daglig peroral dos av aciklovir på ca 0,61 mg/kg/dag.

4 Försiktighet tillråds om valaciklovir ges till en kvinna som ammar. Aciklovir används dock för att behandla neonatal herpes simplex vid intravenösa doser på 30 mg/kg/dag.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts. Neuropsykiatriska biverkningar kan förekomma. Även om förekomsten är sällsynt, kan de påverka förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Se vidare under avsnitt 4.8.

4.8 Biverkningar

Biverkningar redovisas nedan efter MedDRA-organsystem och frekvens. De frekvenskategorier som används är: Mycket vanliga (≥ 1/10) Vanliga (≥1/100, <1/10) Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100) Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) Mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Blodet och lymfsystemet Mycket sällsynta: Leukopeni/neutropeni, trombocytopeni. Leukopeni/neutropeni rapporteras huvudsakligen hos patienter med nedsatt immunförsvar.

Immunsystemet Mycket sällsynta: Anafylaxi.

Psykiska störningar samt centrala och perifera nervsystemet Vanliga: *Huvudvärk. Sällsynta: Yrsel, förvirring, hallucinationer, medvetandesänkning. Mycket sällsynta: Oro, tremor, ataxi, dysartri, psykotiska symtom, konvulsioner, encefalopati, koma. Ovanstående händelser är reversibla och ses vanligtvis hos patienter med nedsatt njurfunktion eller med andra predisponerande faktorer. Hos njurtransplanterade patienter som erhåller höga doser (8 g dagligen) valaciklovir för CMV-profylax förekom psykiska reaktioner (förvirring, hallucinationer och tankerubbningar) oftare jämfört med patienter som erhöll lägre doser för andra indikationer. De var huvudsakligen lindriga till måttliga till sin natur, reversibla vid dosjustering och förekom huvudsakligen under tiden omedelbart efter transplantation. Det tycks vara flera faktorer som orsakar dessa händelser, bland annat överexponering för aciklovir, nedsatt njurfunktion, dialys, administration av psykotropa medel och andra underliggande medicinska tillstånd.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Mindre vanliga: Dyspné.

Magtarmkanalen Vanliga: *Illamående. Sällsynta: Obehag i buken, kräkningar, diarré.

Lever och gallvägar: Mycket sällsynta: Reversibla höjningar i leverfunktionstester. Dessa beskrivs ibland som hepatit.

Hud och subkutan vävnad Mindre vanliga: Utslag, inklusive ljuskänslighet. Sällsynta: Klåda. Mycket sällsynta: Urtikaria, angioödem.

5 Njurar och urinvägar Sällsynta: Nedsatt njurfunktion. Mycket sällsynta: Akut njursvikt.

Övrigt: Det har förekommit rapporter om njurinsufficiens, mikroangiopatisk hemolytisk anemi och trombocytopeni (ibland i kombination) hos svårt immunsupprimerade patienter, i synnerhet patienter med avancerad HIV-sjukdom, som erhållit höga doser (8 g dagligen) valaciklovir under lång tid i kliniska prövningar. Dessa fynd har emellertid även iakttagits hos patienter som inte behandlats med valaciklovir som har samma underliggande eller samtidiga tillstånd. * Data från kliniska prövningar har använts för att ange frekvenskategorier för dessa biverkningar. För alla övriga biverkningar har spontant rapporterade data efter godkännande för försäljning legat till grund för frekvensindelningen.

4.9 Överdosering

Symtom och tecken: Det finns för närvarande endast begränsade uppgifter tillgängliga om överdosering med valaciklovir. Patienter har dock intagit enstaka överdoser på upp till 20 g aciklovir som endast delvis absorberas i magtarmkanalen, vanligtvis utan toxiska effekter. Oavsiktliga, upprepade överdoser av peroralt aciklovir under flera dagar har förknippats med gastrointestinala effekter (såsom illamående och kräkning) och neurologiska effekter (huvudvärk och förvirring). Överdosering av intravenöst aciklovir har resulterat i förhöjt serumkreatinin och efterföljande njursvikt. Neurologiska effekter, bland annat förvirring, hallucinationer, oro, kramper och koma, har beskrivits i samband med intravenös överdosering.

Behandling: Patienter ska noggrant observeras efter tecken på toxicitet. Hemodialys ökar markant avlägsnandet av aciklovir från blodet och kan därför övervägas som ett behandlingsalternativ vid symtomatisk överdosering.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Nukleosider och nukleotider ATC-kod: J05AB11

Valaciklovir, ett antiviralt medel, är L-valinestern av aciklovir. Aciklovir är en purin- (guanin) nukleosidanalog.

Verkningssätt: Valaciklovir omvandlas snabbt och nästan fullständigt hos människa till aciklovir och valin, troligtvis genom det enzym som kallas för valaciklovirhydrolas. Aciklovir är en specifik hämmare av herpesvirus med aktivitet in vitro mot herpes simplex-virus (HSV) typ 1 och typ 2, varicella zoster-virus (VZV), cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-virus (EBV) och humant herpesvirus 6 (HHV-6). Aciklovir hämmar syntesen av herpes virus-DNA efter fosforylering till den aktiva trifosfatformen. Fosforyleringens första fas kräver aktivitet av ett virusspecifikt enzym. När det gäller HSV, VZV och EBV är detta enzym viralt tymidinkinas (TK), som endast finns i virusinfekterade celler. Selektiviteten bibehålls i CMV med fosforylering, åtminstone delvis, medierad genom fosfotransferasgenprodukten UL97. Detta krav på aktivering av aciklovir genom ett virusspecifikt enzym förklarar till stor del selektiviteten.

6 Fosforyleringen fullbordas (omvandling från mono- till trifosfat) genom cellulära kinaser. Aciklovirtrifosfat hämmar kompetitivt viralt DNA-polymeras och inkorporeringen av denna nukleosidanalog resulterar i obligat terminering av kedjan, syntesen av viralt DNA hejdas och virusreplikationen blockeras. CMV-profylax med valaciklovir reducerar signifikant HSV-sjukdom hos njurtransplanterade patienter. Omfattande kontroller av kliniska HSV- och VZV-isolat från patienter som erhållit aciklovirterapi eller -profylax har visat att virus med nedsatt känslighet för aciklovir är extremt sällsynt hos immunkompetenta och påträffas endast sällan hos svårt immunkomprometterade personer, t.ex. transplantatmottagare av solida organ eller benmärg, patienter som erhåller kemoterapi för malign sjukdom och personer som är infekterade med humant immunbristvirus (HIV). Resistens beror vanligtvis på avsaknad av tymidinkinas, vilket resulterar i ett virus som är ytterst missgynnat hos den naturliga värden. Ibland har minskad känslighet för aciklovir beskrivits som ett resultat av små förändringar antingen i viralt tymidinkinas eller DNA-polymeras. Virulensen hos dessa varianter liknar vildtypsvirus.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Allmänna kännetecken: Efter peroral administration absorberas valaciklovir väl och snabbt och omvandlas nästan fullständigt till aciklovir och valin. Omvandlingen medieras troligtvis av ett enzym som isolerats från human lever och benämns valaciklovirhydrolas. Biotillgängligheten för aciklovir från 1 000 mg valaciklovir är 54 % och minskas inte av mat. Den genomsnittliga maximala aciklovirkoncentrationen är 10–37 μM (2,2–8,3 μg/ml) efter en engångsdos på 250–2 000 mg valaciklovir given till friska personer med normal njurfunktion och uppnås vid en mediantid om l,00–2,00 timmar efter dosering. Den maximala plasmakoncentrationen av valaciklovir är endast 4 % av aciklovirnivåerna, uppnås vid en mediantid på 30 till 100 minuter efter dosering och ligger vid eller under kvantifieringsgränsen 3 timmar efter dosering. De farmakokinetiska profilerna för valaciklovir och aciklovir är likartade efter engångsdos och upprepad dosering. Bindningen av valaciklovir till plasmaproteiner är mycket låg (15 %). Hos patienter med normal njurfunktion är eliminationsshalveringstiden i plasma för aciklovir efter såväl engångsdos som upprepad dosering med valaciklovir omkring 3 timmar. Hos patienter med njursjukdom i slutstadiet är den genomsnittliga halveringstiden för aciklovir efter administration av valaciklovir omkring 14 timmar. Mindre än 1 % av given dos av valaciklovir återfinns i urinen som oförändrat läkemedel. Valaciklovir elimineras huvudsakligen som aciklovir (mer än 80 % av återfunnen dos) och den kända aciklovirmetaboliten, 9-karboximetoximetylguanin (CMMG), i urinen.

Kännetecken hos patienter: Herpes zoster och herpes simplex ändrar inte signifikant farmakokinetiken för valaciklovir och aciklovir efter peroral administration av valaciklovir. Hos patienter med HIV-infektion är dispositionen och farmakokinetiken för aciklovir efter peroral administration av engångsdos eller flera doser på 1 000 mg eller 2 000 mg valaciklovir oförändrad jämfört med friska personer. Hos njurtransplanterade patienter som erhåller valaciklovir 2 g 4 gånger dagligen är de maximala aciklovirkoncentrationerna lika med eller högre än hos friska frivilliga personer med jämförbar dos och njurfunktion. Det beräknade dagliga AUC uppskattas dock vara högre.

Daglig AUC för aciklovir efter intag av valaciklovir 1 000 mg och 8 000 mg skulle vara cirka 2 respektive 9 gånger högre än förväntat med peroralt aciklovir 1 000 mg dagligen.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Mutagenicitet:

7 Resultat från mutagenicitetstester in vitro och in vivo tyder på att valaciklovir troligen inte innebär någon genetisk risk för människa.

Karcinogenicitet: Valaciklovir har ej visat på karcinogenicitet vid bioanalyser som utförts på möss och råttor.

Teratogenicitet: Valaciklovir var inte teratogent hos råtta eller kanin. Valaciklovir metaboliseras nästan fullständigt till aciklovir. Subkutan administration av aciklovir i internationellt godkända tester gav inga teratogena effekter hos råtta eller kanin. I ytterligare studier av råttor iakttogs fosterabnormiteter vid subkutana doser som gav plasmanivåer på 100 μg/ml (vilket är långt över den terapeutiska nivån hos människa) och maternell toxicitet.

Fertilitet: Valaciklovir påverkade inte fertiliteten hos han- eller honråttor som gavs perorala doser.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna: Majsstärkelse, pregelatiniserad Laktosmonohydrat Povidon Kroskarmellosnatrium Titandioxid (E171) Magnesiumstearat

Filmdragering: Hypromellos Titandioxid (E171) Makrogol 400 Polysorbat 80

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30 ºC.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Förpackningsstorlekar: 10, 30, 42 och 90 tabletter i PVC/PVDC/aluminium-blisterförpackningar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

8

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNIN

Orifarm Generics A/S Energivej 15 5260 Odense S Danmark

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

25399

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2008-10-31